Cesta: Dokumenty

Doporučení pro aplikaci gadoliniových kontrastní látek se zřetelem na minimalizaci rizika vzniku nefrogenní systémové fibrózy

Dokument ke stažení ve formátu PDF  pdf

Úvod

Gadolinium obsahující kontrastní látky (GdKL) pro magnetickou rezonanci jsou obecně považovány za bezpečné,
s nízkým rizikem vzniku alergoidních reakcí a kontrastní nefropatie. Odhaduje se, že od osmdesátých let 20. století bylo na světě provedeno přes 200 milionů aplikací GdKL, obecně s velmi dobrým bezpečnostním profilem.
Nefrogenní systémová fibróza (NSF) je vzácné, potenciálně smrtelné onemocnění s velmi závažnou prognózou, které se může vyskytnout po podání GdKL u osob s významnou poruchou renálních funkcí. Ve světě bylo dosud zaznamenáno více než 335 případů NSF. Onemocnění se projevuje fibrotizací kůže, pojiva, svalstva, srdce, jater a plic. Kauzální léčba NSF není známa.
Podmínkou vzniku NSF je výrazně prodloužený poločas eliminace GdKL z organismu. Primární rizikovou skupinou
jsou proto osoby s významnou renální insuficiencí (VRI). U osob s normální nebo mírně sníženou renální funkcí nebyla NSF dosud zaznamenána.
V etiologii NSF se velmi pravděpodobně uplatňuje nestabilita GdKL spojená s uvolňováním toxického gadolinia z molekuly detoxikujícího chelátu a také přítomnost nadbytečného (volného) chelátu, který váže v organismu důležité kovové ionty (zinek, měď) tzv. transmetalací.
Výskyt NSF podléhá ohlašovací povinnosti národnímu centru pro farmakovigilanci, tj. Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL).

Klasifikace chronického onemocnění ledvin (CKD - chronic kidney disease)

Stadium  Popis GFR
 CKD 1
 dokumentované poškození ledvin (proteinurie, zachovaná GFR)
 > 90
 CKD 2
 dokunenntované poškození ledvin, mírná renální insuficience
 60 -90
 CKD 3
 středně těžká renální insuficience
 30 - 60
 CKD 4
 těžká renální insuficience 15 -30
 CKD 5
 selhání ledvin / hemodialýza
 < 15

GFR ... glomerulární filtrace (Glomerular Filtration Rate [ml/min/1,73m2]) je v praxi uváděná jako eGFR (estimated GFR), která se stanoví z hodnot sérového kreatininu, věku a pohlaví.
Pozor! S rostoucím věkem při nezměněné hladině sérového kreatininu hodnota eGFR klesá.
Příslušné hodnoty sérových hladin kreatininu pro eGFR = 30 v závislosti na věku a pohlaví orientačně uvádí následující tabulka (výpočet dle rovnice MDRD - Modification of Diet in Renal Disease):

 Věk (roky)
Kreatinin - muži (µmol/l)
Kreatinin - ženy (µmol/l) 
 20 250 200
 30 235 190
 40 225 175
 50 210 160
 60 205 155
 70 200 150
 80 195 145

Pozn.: Existuje více druhů výpočtu eGFR (MDRD, Cockroftova-Gaultova
rovnice). Výše uvedené hodnoty jsou uvedeny jako orientační pro případ, kdy
laboratoř hodnotu eGFR neposkytla. V ostatních případech vždy použijte aktuální
hodnotu eGFR uvedenou vaší laboratoří.

Klasifikace GdKL s ohledem na riziko vzniku NSF u osob s významnou renální insuficiencí (VRI)

  • Vysoce rizikové
    • gadodiamid (Omniscan®)
    • gadoversetamid (OptiMARK®)
    • kyselina gadopentetová (Magnevist®, Magnegita®, Gado-MRT-ratiopharm®)
Po aplikaci těchto GdKL byl zaznamenán výskyt NSF.
Více než 80 % případů NSF bylo spojeno s aplikací gadodiamidu (Omniscan®).
Nižší stabilita těchto GdKL je přisuzována lineární struktuře molekuly chelátu, nižší termodynamické stabilitě molekuly a/nebo vyšší koncentraci volného chelátu v roztoku.
  • Středně rizikové
    • gadofosveset (Vasovist®)
    • kyselina gadoxetová (Primovist®)
    • kyselina gadobenová (MultiHance®)
Po aplikaci těchto GdKL nebyl dosud zaznamenán výskyt NSF.
Vzhledem ke specifickým farmakokinetickým rysům těchto GdKL, případně limitované klinické zkušenosti s nimi, se doporučuje zvýšená obezřetnost při jejich aplikaci u osob s VRI.
Tyto GdKL mají lineární strukturu molekuly s vyšší termodynamickou stabilitou a minimálním nebo žádným obsahem volného chelátu v roztoku.
  • Nízce rizikové
    • gadobutrol (Gadovist®)
    • gadoteridol (ProHance®)
    • kyselina gadoterová (Dotarem®)
Po aplikaci těchto GdKL nebyl dosud zaznamenán výskyt NSF.
Makrocyklická struktura molekuly chelátu zvyšuje u těchto GdKL jejich in vivo stabilitu.

Pravidla aplikace vysoce rizikových GdKL

  • Platí pro gadodiamid, gadoversetamid a kyselinu gadopentetovou.
  • Stanovení aktuální hodnoty eGFR je nezbytné.
  • U rizikových osob nepřekračovat standardní dávku (single dose).
  • Opakovanou aplikaci GdKL provádět s minimálně týdenním odstupem.
  • Podání je kontraindikováno u:
    •  těžké renální insuficience/renálního selhání (CKD 4 nebo 5),
    • dialyzovaných nemocných,
    • novorozenců,
    • kojenců s porušenou funkcí ledvin,
    • pacientů v období okolo transplantace jater.

Doporučení pro aplikaci GdKL u osob s významnou renální insuficiencí (VRI)

  • Stadium CKD 3 (eGFR 30-60 ml/min/1,73m2)
    • Riziko NSF je velmi nízké.
    • Doporučuje se nepodávat vysoce rizikové GdKL.
  • Stadium CKD 4 nebo 5 (eGFR < 30 ml/min/1,73m2)
    • Používat nízce rizikové GdKL.
    • Středně rizikové GdKL podávat jen po pečlivém zvážení poměru přínos/riziko.
    • Podání vysoce rizikových GdKL je kontraindikováno.
    • Nepřekračovat standardní dávku GdKL (≤ single dose).
    • Neopakovat vyšetření s GdKL dříve než za 7 dní.
  • Dialyzovaní nemocní
    • Podávat pouze nízce rizikové GdKL.
    • Nepřekračovat standardní dávku GdKL (≤ single dose).
    • Neopakovat vyšetření s GdKL dříve než za 7 dní.
    • K odstranění GdKL z organizmu je zapotřebí nejméně 9 hodin hemodialýzy (3 cykly).
    • Hemodialýzu se doporučuje naplánovat co nejdříve po kontrastním MR vyšetření.

Důležité upozornění: Ani hemodialýza provedená bezprostředně po aplikaci GdKL neeliminuje riziko vzniku
NSF.

 

Obecná doporučení pro aplikaci GdKL

Obecným pravidlem pro podávání kontrastních látek je princip ALARA (as low as reasonably achievable), tj. podat nejmenší množství nezbytné k dosažení diagnostické informace. Vždy je nutné individuálně zvážit, zda podání GdKL je nezbytně nutné k získání nové diagnostické informace, příp. zda tuto není možné získat jiným způsobem, bez použití kontrastní látky (např. UZ vyšetřením).
Před podáním GdKL je obecně vhodné dbát na dostatečnou hydrataci a korekci případné acidózy, tato opatření mají však pouze podpůrný charakter a riziko rozvoje NSF nemohou eliminovat.
Při aplikaci GdKL dbáme pokynů uvedených v příbalové informaci o přípravku.
Při podání jakékoliv GdKL může ve vzácných případech dojít ke vzniku akutní alergoidní reakce, obzvláště u osob s významnou alergickou anamnézou. Její léčba se liší dle závažnosti a charakteru (urtika, bronchospazmus, hypotenze, tachykardie, křeče, laryngeální edém, plicní edém, anafylaktický šok) a je shodná s léčbou alergoidních reakcí na jodové kontrastní látky. Aplikující personál musí být obeznámen s postupy při jejich výskytu. Léky pro zvládnutí alergoidní reakce musí být na MR pracovišti okamžitě dostupné.
Zjišťování aktuální hodnoty eGFR není nezbytné před každým vyšetřením s GdKL (např. u mladých jedinců s celkově dobrým zdravotním stavem, bez anamnézy renálního onemocnění).
Pokud existuje jakékoliv podezření na možnost snížené funkce ledvin (vysoký věk, komorbidita, významná dehydratace), je žádoucí vyšetřit hodnotu sérového kreatininu a stanovit eGFR. Pokud okolnosti nedovolují provést laboratorní vyšetření nebo odložením kontrastního MR vyšetření hrozí nebezpečí z prodlení, je třeba zjistit možné rizikové faktory pomocí jednoduchého dotazníku:
Známá anamnéza:
- onemocnění ledvin,
- hypertenzní choroby,
- diabetu,
- cévní mozkové příhody,
- infarktu myokardu,
- onemocnění končetinových tepen,
- transplantace orgánů včetně kostní dřeně,
- chemoterapie,
- věk nad 60 let.

Odpoví-li vyšetřovaný na jednu či více otázek kladně, je k němu nutné přistupovat jako k osobě s možnou renální insuficiencí; v takovém případě nelze podat GdKL ze skupiny vysoce rizikových a nelze překročit standardní dávku KL (single dose).
U osob se známou renální insuficiencí je znalost aktuální hodnoty eGFR nezbytná (u stabilizovaných ambulantních pacientů hodnota ne starší 3 měsíců, u progredujících stavů a u hospitalizovaných pacientů ne starší 48 hodin).
Určit závažnost postižení ledvin u osob s akutní renální insuficiencí z izolované hodnoty eGFR může být velmi zavádějící a nepřesné! Proto je v případech akutní renální insuficience žádoucí před aplikací GdKL vždy kontaktovat nefrologa.
Pro všechna vyšetření s nadstandardní dávkou GdKL (double/triple dose: např. MR srdce, většina kontrastních MR angiografií apod.) je znalost aktuální hodnoty eGFR nezbytná, bez ohledu na rizikové faktory. U osob s eGFR < 60 je u těchto vyšetření aplikace vysoce rizikových GdKL kontraindikovaná.
U těhotných je podání GdKL obecně považované za kontraindikované s ohledem na výrazně prodlouženou eliminaci GdKL z fetálního oběhu. Ve zcela výjimečných případech, kdy je nutné přistoupit k aplikaci GdKL v těhotenství, se doporučuje použít nízce rizikovou GdKL s co nejnižším prostupem placentární bariérou a v nejnižším možném množství.
V období laktace se doporučuje u všech GdKL přerušit kojení na dobu 24 hodin po aplikaci.